Авандия: инструкция, применение, цена

Список литературы

1. Bloomgarden Z. T, Developments in diabetes and insulin resistance // Diabetes Care — 2006 — Vol. 29 — P. 161-167

2. American Diabetes Association, Economic costs of diabetes in the U.S. in 2002 // Diabetes Care — 2003 — Vol. 26 — P. 917-932

3. Jonsson B., Revealing the cost of type II diabetas in Europe // Diabetologia — 2002 — Vol. 26 — P/ 917-932

4. Saydah S.H., Fradkin J., Cowie C.C., Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes // JAMA — 2004 — Vol. 291 — P. 335-342

5. Liebl A., Mata M., Eschwege E., Evaluation of risk for development of complications in type II diabetes in Europe // Diabetologia — 2002 — Vol. 45 — P.S23-S28

6. International Diabetes Federation. Global guideline for type 2 diabetes // International Diabetes Federation, Brussels, 2005

7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. // Лечение сахарного диабета и его осложнений (руководство для врачей) — 2005 — Медицина — Москва — Стр.511

8. Mayerson A.B., Hundal R.S., Dufour S. et al., The effects of rosiglitazone on insulin sensitivity, lipolysis, and hepatic and skeletal muscle triglyceride content in patients with type 2 diabetes // Diabetse — 2002 — Vol. 51 — P. 797-802

9. Wagstaff A.J., Goa K.L., Rosiglitazone: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus // Drugs — 2002 — V0l. 62 — P. 1805-1837

10. Rosenstock J., Goldstein B.J., Vinik A.J. et al., Effect of early addition of rosiglitazone to sulphonylurea therapy in older type 2 diabetes patients (>60 years): the Rosiglitazone Early vs.SULphonylurea Titration (RESULT) study // Diabetes, Obesity and Metabolism — 2006- Vol. 8. — P.49-57

11. Vongthavaravat V., Wajchenberg B.L., Waitman J.N. et al., An international study of the effects of rosiglitazone plus sulphonylurea in patients with type 2 diabetes // Current med. Research and opinion — 2002 — Vol. 18 — P. 456-461

12. Carey D.G., Cowin G.J., Galloway G.J. et al., Effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and body composition in type 2 diabetic patients // Obesity Res — 2002 — Vol. 10 — P. 1008-1015

13. Nissen S.E., Wolski K., Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes // N Engl О med — 2007 — Vol. 356- P.2457-2471

14. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A. et al., Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy // N Engl J Med — 2006 — Vol. 355 — P. 2427-2443

15. The DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial // Lancet — 2006 — Vol. 368 — P. 1096-1105

16. Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O. et al., Thiazolidineone use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Assosiation and American Diabetes Assosiation // Circulation — 2003 — Vol. 108 — P. 2941-2948

17. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J. et al., Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomized controlled trial // Lancet — 2005 — Vol. 366 — P. 1279-1289

18. Home P.D., Phil D.M., Pocock S.J. et al., Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes-an interim analysis // N Engl J Med — 2007 — Vol 357 — P. 28-38

19. Rosen C.J., The rosiglitazone story-lessons from an FDA advisory committee meeting // N Engl J Med — 2007 — Vol. 357 — P. 844-846

20. Farkouh M., Fuster V., Meta-analysis of smoll trisls: proceed with caution // Nature clin practice — 2007 — Vol. 4 — P. 635

21. Bracken M.B., Rosiglitazone and cardiovascular risk // N Engl J Med- 2007 -Vol. 357 — P.937-940

Авандия: фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата внутрь в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%. После приема препарата внутрь C_max росиглитазона в плазме крови достигается в течение 1 ч.

В диапазоне терапевтических доз плазменные концентрации приблизительно пропорциональны дозе.

Прием препарата с пищей вызывает небольшое снижение C_max (приблизительно на 20-28%) и увеличение времени ее достижения до 1.75 ч по сравнению с приемом натощак. Эти небольшие изменения не являются клинически значимыми, поэтому нет необходимости какого-либо согласования приема росиглитазона с временем приема пищи. Абсорбция росиглитазона не нарушается при повышении рН желудочного секрета.

Распределение

Cвязывание с белками крови высокое (около 99.8%) и не зависит от концентрации росиглитазона в плазме крови или возраста пациента.

V_d росиглитазона у здоровых добровольцев составляет приблизительно 14 л.

После приема препарата 1-2 раза/сут росиглитазон не кумулирует.

Кумуляция метаболитов в сыворотке крови ожидается при повторных приемах препарата. В большей степени накапливается основной метаболит (парагидроксисульфат), для которого можно ожидать 5-кратное увеличение концентрации.

Метаболизм

Росиглитазон подвергается интенсивному метаболизму преимущественно путем N-деметилирования и гидроксилирования с последующей конъюгацией с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают клинически значимой активностью.

В исследованиях in vitro показано, что росиглитазон в основном метаболизируется при участии изофермента CYP2C8 и в небольшой степени — при участии CYP2C9.

Поскольку при применении росиглитазона не происходит существенного ингибирования in vitro изоферментов CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A или 4A, маловероятно взаимодействие с препаратами, метаболизм которых осуществляется при участии указанных изоферментов.

In vitro росиглитазон умеренно ингибирует изофермент CYP2C8 (ингибирующая концентрация18 мкмоль) и в слабой степени — CYP2C9 (ингибирующая концентрация 50 мкмоль). В исследовании in vivo с варфарином было показано, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.

Выведение

T_1/2 росиглитазона составляет около 3-4 ч. Общий плазменный клиренс — около 3 л/ч.

Выводится в виде метаболитов, главным образом почками — приблизительно 2/3 принятой дозы, с калом — около 25%.

Конечный T_1/2 составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не наблюдалось различий фармакокинетики препарата в зависимости от пола, а также у взрослых пациентов и больных пожилого возраста.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени С_max препарата в плазме крови и AUC повышались в 2-3 раза, что соответственно было обусловлено снижением степени связывания с белками плазмы крови и уменьшением клиренса росиглитазона.

Клинически значимые различия фармакокинетики препарата у пациентов с заболеваниями почек или при почечной недостаточности в терминальной стадии, находящихся на гемодиализе, отсутствуют.

Побочные действия препарата Авандия™

Наиболее часто (более 5%) — инфекции верхних дыхательных путей, травмы и головная боль, но причинная связь этих явлений с проводимой терапией маловероятна; редко — периферические отеки, анемия, гиперхолестеринемия, сердечная недостаточность, дозозависимое увеличение массы тела (возможно связано с задержкой жидкости и накоплением жира); хроническая сердечная недостаточность, отек легких, признаки недостаточности функции печени (повышение уровня печеночных ферментов); гипогликемия (при сочетании с инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами, рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата). Очень редко — осложнения, связанные с ишемией миокарда (чаще  у пациентов, получающих комбинированную терапию, по сравнению с пациентами, получающими монотерапию инсулином). Необходимость прекращения терапии препаратом в связи с неблагоприятными явлениями возникает приблизительно у 7,5% пациентов.

Особые указания

В случае нарушения менструального цикла у женщин, находящихся в пременопаузе, необходимо оценить возможный риск и ожидаемую пользу от проводимого лечения. Вследствие повышения чувствительности к инсулину у больных с инсулинрезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде (в т.ч. при синдроме поликистозных яичников) возможно возобновление овуляции и возникновение беременности.

В связи с повышением уровня ЛПНП и ЛПВП увеличивается содержание общего холестерина, но не изменяется его отношение к ЛПВП. При сочетанном применении с метформином повышается частота возникновения анемии. Указанные явления выражены в целом слабо или умеренно и не требуют прекращения терапии.

Отеки чаще возникают у пациентов, получающих росиглитазон (в дозе 8 мг/сут) в сочетании с инсулином. При совместном приеме с другими гипогликемическими препаратами повышается риск гипогликемии.

Осторожность необходима у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется). У пациентов с легкими нарушениями функции печени (Child — Pugh A, 6 баллов и менее) коррекции дозы не требуется

Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (Child — Pugh B/C, более 6 баллов) назначать Авандию не рекомендуется (данные по применению препарата в этих группах больных немногочисленны). В ходе лечения следует тщательно контролировать состояние больных с риском развития сердечной недостаточности. При выраженной сердечной недостаточности росиглитазон может применяться только в том случае, если потенциальная польза превосходит возможный риск

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (Child — Pugh A, 6 баллов и менее) коррекции дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (Child — Pugh B/C, более 6 баллов) назначать Авандию не рекомендуется (данные по применению препарата в этих группах больных немногочисленны). В ходе лечения следует тщательно контролировать состояние больных с риском развития сердечной недостаточности. При выраженной сердечной недостаточности росиглитазон может применяться только в том случае, если потенциальная польза превосходит возможный риск.

Росиглитазон не вызывает сонливости и не оказывает седативного эффекта, поэтому не влияет на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами.

Авандия: побочное действие

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связаны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Р — росиглитазон, М — метформин, С — сульфонилмочевина

Побочное действие	Р	Р + М	Р +С	Р + С + М
Со стороны системы кроветворения
Анемия	часто	часто	часто	часто
Лейкопения			часто
Тромбоцитопения			часто
Гранулоцитопения				часто
Анемия от легкой до умеренной степени тяжести, часто является дозозависимой
Со стороны обмена веществ
Гиперхолестеринемия	часто	часто	часто	часто
Гиперглицеридемия	часто		часто
Гиперлипидемия	часто	часто	часто	часто
Увеличение массы тела	часто	часто	часто	часто
Повышение аппетита	часто		иногда
Гипогликемия		часто	очень часто	очень часто
При гиперхолестеринемии общий холестерин повышался одновременно с увеличением ЛПВП и ЛПНП, соотношение холестерин/ЛПВП оставалось неизменным. Увеличение массы тела является дозозависимым и возможно связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений. Гипогликемия слабой или умеренной степени, в основном является дозозависимой.
Со стороны ЦНС
Головокружение		часто	часто
Головная боль				часто
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Сердечная недостаточность/отек легких			часто	часто
Ишемия миокарда	часто	часто	часто	часто
Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к терапии, основанной на сульфонилмочевине или инсулине. Число наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы препарата, однако частота случаев выше для суточной дозы росиглитазона 8 мг, по сравнению с суточной дозой 4 мг. Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии. Данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ в основном коротких клинических исследований с плацебо, но не с препаратом сравнения, говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда. Эти данные не подтверждены длительными клиническими исследованиями с препаратами сравнения (метформином и/или сульфонилмочевиной), а связь между росиглитазоном и риском развития ишемии не установлена. Повышенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.
Со стороны пищеварительной системы
Запоры (легкие или умеренные)	часто	часто	часто	часто
Со стороны костно-мышечной системы
Переломы костей	часто
Миалгия				часто
Большинство сообщений касались переломов предплечья, кисти и стопы у женщин
Со стороны организма в целом
Отеки	часто	часто	очень часто	очень часто
Отеки от легкой до умеренной степени тяжести, часто дозозависимы.

В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции

Аллергические реакции: очень редко — анафилактические реакции.

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.

Аллергические реакции: очень редко — ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.

Со стороны органа зрения: очень редко — макулярный отек.

Материалы и методы

Обследовано 42 больных (30 женщин и 12 мужчин) в возрасте 62,44±7,69 лет, страдающих СД 2 с длительностью заболевания 6,08±3,95 лет.

До и через 3 мес после окончания наблюдения всем больным проводилось клиническое и лабораторное обследование, включающее следующие показатели: общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови (гликемия, липиды, печеночные ферменты, электролиты), уровень гликозилированного гемоглобина; определялась масса и индекс массы тела (ИМТ), соотношение объема талии к объему бедер. На первом визите к получаемой терапии дополнительно назначалась Авандия (4 мг в сутки). На втором и последующих визитах проводили определение глюкозы до и через 2 часа после приема пищи. Полученные данные о состоянии углеводного обмена являлись основанием для коррекции терапии на втором визите. На 3-м и 4-м визитах в большинстве случаев отменялась проводимая ранее терапия, а доза авандии в случае необходимости увеличивалась до 8 мг в сутки. На 5-м заключительном визите проводилось полное клиническое и лабораторное обследование.

Содержание лептина, растворимого рецептора к лептину, инсулина и грелина в сыворотке крови определялось в биохимической и лаборатории гормональных исследований ФГУ ЭНЦ Ростехнологий с использованием стандартных наборов фирмы DSL (США) (иммунно-ферментный анализ), содержание α-фактора некроза опухолей (α-ФНО) – с помощью стандартных наборов фирмы «Biosource» (Бельгия), определение адипонектина, резистина – с помощью стандартных наборов фирмы «BioVendor» для определения с использованием иммунно-ферментного анализа (ИФА).

До включения в настоящее исследование больные получали лечение диабетоном МВ (8 больных), сиофором (7 больных), глюкофажем (6 больных), манинилом (4 больных), амарилом

(3 больных), глимазом (2 больных), инсулином (3 больных), новонормом и глюкобаем (по 1 больному) и 7 больных получали только диетотерапию. У 11 больных диагностирована нейропатия, у 6 – нефропатия и у 4 – препролиферативная ретинопатия.

По данным анамнеза, у 23 обследованных больных в течение нескольких лет имелась гипертензия, а у 15 – ишемическая болезнь сердца, в том числе у 5 больных – I функ­ционального класса, у 10 больных – II функционального класса. Мониторирование состояния сердечно-сосудистой системы на протяжении лечения показало, что ни у одного из них не было ухудшения как клинической картины, так и данных ЭКГ-исследований.

К концу периода наблюдения 20 больных получали только Авандию в дозе 4 мг (18 больных) и в дозе 8 мг (2 больных) в сутки. У остальных больных прием Авандии сочетался с метформином (глюкофаж или сиофор) – 14 больных, с препаратами сульфонилмочевины – 5 больных, с инсулином – 2 больных и 1 – с глюкобаем. Инсулинотерапия была отменена у 1 больного, который в дальнейшем находился на терапии авандией, а у 2 других больных дозы инсулина длительного действия были снижены на 50%, и, таким образом, им проводилась комбинированная терапия (инсулин+Авандия).

Лекарственное взаимодействие

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия препарата Авандия с другими лекарственными средствами.Авандия в терапевтических дозах не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид и акарбозу.При одновременном применении росиглитазона с производными сульфонилмочевины или метформином вследствие различных дополняющих друг друга механизмов действия наблюдается синергизм гипогликемического действия у пациентов с сахарным диабетом типа 2.Росиглитазон не влияет на фармакокинетику дигоксина, а также не влияет на антикоагулянтную активность варфарина.Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия препарата Авандия с S(-)-варфарином (субстрат для CYP2C9) не наблюдается.Росиглитазон не влияет на фармакокинетику нифедипина и пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норэтиндрон, что свидетельствует о низкой вероятности взаимодействия препарата Авандия с лекарственными средствами, метаболизирующимися при участии изофермента CYP3A4.Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза/сут увеличивал C_ss росиглитазона в 2 раза. Такое повышение концентрации росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандии с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.Рифампицин (индуктор CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал концентрацию росиглитазона на 65%. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.Умеренное употребление алкоголя при лечении Авандией не влияет на контроль гликемии.

Авандия: лекарственная форма, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, пятиугольные, с надписью «GSK» на одной стороне и «4» — на другой стороне.

	1 таб.
росиглитазон* (в форме малеата)	4 мг

Вспомогательные вещества: натрия крахмала гликолат, гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк очищенный, лактоза, триацетин, железа оксид красный, железа оксид желтый.

7 шт. — блистеры (1) — пачки картонные. 14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные. 14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные. 14 шт. — блистеры (8) — пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета, пятиугольные, с надписью «GSK» на одной стороне и «8» — на другой стороне.

	1 таб.
росиглитазон* (в форме малеата)	8 мг

Вспомогательные вещества: натрия крахмала гликолат, гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль, лактоза, триацетин, железа оксид красный.

7 шт. — блистеры (1) — пачки картонные. 14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные. 14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные. 14 шт. — блистеры (8) — пачки картонные.

* непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ — розиглитазон.