Взаимодействия препарата Баета
Замедляющее влияние эксенатида на опорожнение желудка может снизить степень и скорость всасывания препаратов, которые назначают перорально
С осторожностью следует назначать эксенатид пациентам, получающим лекарственные средства, которые нуждаются в быстром всасывании в ЖКТ. При приеме препаратов, эффективность которых зависит от предельной концентрации, таких как контрацептивные средства и антибиотики, пациентам следует рекомендовать прием этих лекарств по меньшей мере за 1 ч до введения эксенатида
Если эти препараты назначают во время еды, больным следует рекомендовать принимать их во время приема пищи или легкой закуски, когда не принимается эксенатид.
AUC и максимальная концентрация ловастатина в плазме крови снижались приблизительно на 40 и 28% соответственно, а максимальный период полувыведения удлинялся на 4 ч при назначении эксенатида (10 мкг) одновременно с одной дозой ловастатина (40 мг) по сравнению с ловастатином отдельно.
Одновременное применение эксенатида и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не ассоциировалось со значительными изменениями липидного профиля.
В исследовании среди здоровых волонтеров отмечали удлинение максимального периода полувыведения варфарина, дигоксина и лизиноприла на 2 ч при назначении этих препаратов через 30 мин после эксенатида. Никаких клинически значимых влияний на максимальную концентрацию в плазме крови или AUC не выявлено. Однако были сообщения о повышении международного нормализованного отношения во время комбинированного применения варфарина и эксенатида, поэтому международное нормализованное отношение необходимо мониторировать.
Эксенатид не влияет на фармакокинетику метформина и производных сульфонилмочевины.
Ингибиторы протонной помпы следует назначать за 1 ч до эксенатида или через 4 ч после инъекции эксенатида.
AUC, максимальная концентрация в плазме крови и максимальный период полувыведения парацетамола не изменялись при применении его за 1 ч до инъекции эксенатида. Коррекция дозы парацетамола не нужна.
Применение комбинации пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) за 1 ч до назначения эксенатида (10 мкг 2 раза в сутки) не повышало AUC, максимальную или минимальную концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола или левоноргестрела. Назначение пероральных контрацептивов через 30 мин после эксенатида не изменяло AUC, но снижало максимальную концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола на 45% и левоноргестрела на 27–41% и задерживало максимальный период полувыведения на 2–4 ч вследствие задержки опорожнения желудка. Коррекция дозы пероральных контрацептивов не нужна.
Побочные действия
Монотерапия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соотвествии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%).
Местные реакции: очень часто — зуд в месте инъекции; редко — сыпь, покраснение в месте инъекции.
Со стороны ЦНС: часто — головокружение.
При применении препарата Баета в качестве монотерапии, частота возникновения случаев гипогликемии составляла 5% по сравнению с 1% плацебо.
Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренно выраженными.
Комбинированная терапия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соотвествии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%).
Со стороны ЦНС: часто — головокружение, головная боль; редко – сонливость.
Со стороны обмена веществ: часто — гипергидроз; редко — дегидратация (связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей).
Аллергические реакции: редко — ангионевротический отек; очень редко — анафилактическая реакция.
Местные реакции: часто — зуд в месте инъекции; редко — сыпь, покраснение в месте инъекции.
Прочие: часто — дрожь, слабость.
Сообщалось о нескольких случаях повышения времени свертывания крови при одновременном применении варфарина и эксенатида, нечасто сопровождающегося кровотечениями.
В целом, побочные эффекты по интенсивности были слабыми или умеренными и не приводили к отмене лечения.
Спонтанные (постмаркетинговые) сообщения
Аллергические реакции: очень редко — анафилактическая реакция.
Нарушения питания и обмена веществ: очень редко — дегидратация, обычно ассоциированная с тошнотой, рвотой и/или диареей, снижение массы тела.
Дерматологические реакции: макуло-папулезная сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, алопеция.
Лабораторные исследования: повышение МНО (при комбинировании с варфарином), в некоторых случаях ассоциировавшееся с развитием кровотечений.
Особые указания по применению препарата Баета
Специальные предостережения при применении Эксенатид не следует применять пациентам с диабетом I типа или для терапии диабетического кетоацидоза. Эксенатид не рекомендуется для применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин). У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, которые находятся на диализе, отдельные дозы эксенатида в 5 мкг плохо переносились вследствие побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Действие эксенатида не изучали среди пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая гастропарез. Применение эксенатида обычно ассоциируется с побочными эффектами со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Поэтому применение эксенатида не рекомендовано пациентам с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями. Сочетанное применение эксенатида с инсулином, производными D-фенилаланина, меглитинидами или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучали.
Сообщалось об единичных случаях изменения почечных показателей, включая повышение креатинина сыворотки крови, ухудшение течения ХПН и ОПН, которая иногда нуждалась в диализе. Некоторые из этих случаев отмечали у пациентов, получавших одно или несколько лекарственных средств, которые влияли на почечную функцию/гидратацию и/или у больных, состояние которых могло приводить к дегидратации (тошнота, рвота, диарея). Это сопутствующее назначение таких препаратов, как ингибиторы АПФ, НПВП и диуретики. Обратимые изменения почечных показателей выявляли при назначении поддерживающей терапии и прекращении применения лекарств, которые потенциально могли служить причиной этих явлений, включая эксенатид. Сообщалось об отдельных случаях острых панкреатитов. Развитие панкреатита отмечали при назначении поддерживающей терапии.
Препарат содержит метакрезол, который может стать причиной аллергических реакций.
Сообщалось о нескольких случаях повышения международного нормализованного отношения с сопутствующим применением варфарина и эксенатида, иногда в сочетании с кровотечением.Гипогликемия: при применении эксенатида в комбинации с метформином не выявляли повышения частоты гипогликемии по сравнению с таковой при применении плацебо в комбинации с метформином. В отличие от этого при применении комбинации эксенатида с производными сульфонилмочевины частота гипогликемии возрастала по сравнению с таковой при применении производных сульфонилмочевины в комбинации с плацебо. Для предотвращения риска гипогликемии, связанной с применением сульфонилмочевины, доза последней может быть снижена.
Эксенатид не изменял ответ контринсулярных гормонов на индуцированную инсулином гипогликемию в исследовании среди здоровых лиц. Эксенатид — прозрачная бесцветная жидкость, поэтому его не следует использовать при наличии примесей или если р-р окрашен или мутный. Эксенатид нельзя назначать в период беременности, рекомендуется применять инсулин. Если женщина забеременела или беременность возможна, применение эксенатида необходимо прекратить.
Неизвестно, выводится ли эксенатид с молоком человека, поэтому в период кормления грудью не рекомендуется применять эксенатид.
При применении эксенатида в комбинации с сульфонилмочевиной пациентам следует рекомендовать принимать меры для предотвращения гипогликемии во время управления автомобилем или работы со сложными механизмами. При появлении побочных явлений со стороны ЦНС не следует управлять автомобилем или работать с точными механизмами.
Способ применения
Для взрослых:
П/к в область бедра, живота или предплечья. Начальная доза — 5 мкг 2 раза в сутки в любое время в пределах 1 ч перед утренним и вечерним приёмом пищи. Не следует назначать препарат после приема пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжают без изменения дозы. Через 1 мес после начала лечения дозу препарата можно увеличить до 10 мкг 2 раза в сутки. При одновременном применении с метформином, тиазолиндионом или с комбинацией этих двух препаратов, их исходная доза не изменяется. В случае комбинации с производным сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии.
Фармакологическое действие
Эксенатид (эксендин-4) представляет собой агонист рецепторов глюкагоноподобного полипептида и является 39- аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию β-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника.
Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из β-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы.
По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.
Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет следующих механизмов.
Глюкозозависимая секреция инсулина: при гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.
Первая фаза инсулинового ответа: секреция инсулина в течение первых 10 мин, известная как «первая фаза инсулинового ответа», специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции β-клеток при сахарном диабете 2 типа.
Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Секреция глюкагона: у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.
Потребление пищи: введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи; подавляет моторику желудка, что ведет к замедлению его опорожнения.
Опорожнение желудка: было показано, что введение эксенатида подавляет моторику желудка, что приводит к замедлению его опорожнения. У больных сахарным диабетом 2 типа терапия эксенатидом в сочетании с метформином, тиазолидиндионом и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя HbA1c, улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.
