Спрайсел

Побочные действия

Препарат Спрайсел относительно нечасто дает симптомы, связанные с его побочным действием. Однако у некоторых больных наблюдаются такие побочные эффекты:

Со стороны кроветворных органов — снижение количества нейтрофилов, панцитопения, угнетение эритроидного ростка кроветворения;
Со стороны иммуннокомпетентных органов – аллергические реакции;
Метаболические нарушения – снижение аппетита, уменьшение уровня белка в крови;
Неврологические нарушения – головные боли, депрессивные состояния, головокружения, обморочные состояния и другие;
Офтальмологические нарушения – ухудшение зрения, воспаление конъюнктивы;
Нарушение со стороны органов слуха и вестибулярной системы – шум в ушах, резкое снижение слуха, постоянное ощущения головокружения;
Сердечно – сосудистые нарушения – повышение АД, аритмии, стенокардии, нарушения функции миокарда;
Дыхательные расстройства – сердечная астма, отек легких, воспаление легких, легочная гипертензия;
Нарушения со стороны органов пищеварения – тошнота, рвота, расстройство стула, диспепсические явления, кровотечения ЖКТ;
Со стороны гепатобилиарной системы – холестаз, гепатит, холецистит;
Кожные нарушения – кожная сыпь, зуд, сыпь в виде крапивницы, дерматит;
Со стороны опорно-двигательного комплекса – боль в мышцах и костях, боли в суставах, воспаления в связочном аппарате;
Нарушения мочевыделительной системы – почечная недостаточность, цистит, выявление белка в моче;
Расстройства в репродуктивной сфере – сбой менструального цикла.

Также могут определяться изменения в лабораторных показателях – уменьшение количества тромбоцитов, признаки анемии, повышение активности печеночных проб.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь C_maxдазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 ч. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 до 240 мг/сут. При приеме дазатиниба в дозе 100 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

Распределение

Кажущийся V_d дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% и 93% соответственно, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 нг/мл.

Метаболизм

Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Вероятно, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Выведение

Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 до 240 мг/сут. T_1/2дазатиниба составляет 3-5 ч.

Дазатиниб выводится главным образом с калом. После однократного приема внутрь 14С-дазатиниба примерно 4% и 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% и 19% дозы, выводимой с мочой и калом, соответственно, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать внутрь целиком;

независимо от приёма пищи.

Рекомендуемые начальные дозы препарата Спрайсел:- 100 мг один раз в день (утром или вечером) в хронической фазе хронического миелолейкоза;

-140 мг один раз в день (утром или вечером) в остальных случаях.

Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.

Повышение дозы

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Спрайсел до:

— 140 мг один раз в день при хронической фазе хронического миелолейкоза;

— 180 мг один раз в день при продвинутых фазах хронического миелолейкоза (фаза акселерации или бластного криза) или остром лимбофластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.

Прием препарата прекращают при возникновении признаков прогрессирования заболевания или при непереносимости препарата пациентом.

Коррекция дозы вследствие побочных эффектов

Миелосупрессия При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить её. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза 100 мг один раз в день). При абсолютном числе нейтрофилов

1. Сделать перерыв в лечении препаратом СПРАЙСЕЛ до достижения абсолютного числа нейтрофилов > 1,0 × 109/л и числа тромбоцитов > 50 × 109/л;

2. Возобновить терапию в прежней дозе;

3. При количестве тромбоцитов менее 25 × 109/л или абсолютном числе нейтрофилов менее 0,5 × 109/л, наблюдающихся более 7 дней — сделать перерыв в лечении, и после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в день. При наступлении третьего эпизода тромбоцито/нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими препаратами (включая иматиниб) или её непереносимости прекращают лечение препаратом Спрайсел.

Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и остром, лимбофластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (начальная доза 140 мг 1 раз в день).

При абсолютном числе нейтрофилов

1: Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга);

2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов > 1,0 × 109/л и числа тромбоцитов > 20 × 109/л и возобновить терапию в прежней дозе;

3. В случае рецидива цитопении следует повторно верифицировать природу цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в день (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в день (третий эпизод);

4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в день.

При развитии тяжёлых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.

Применение при нарушении функции почек Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет

Применение при нарушении функции печени Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому, препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжёлой степени. Применение у пациентов пожилого возраста Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому корректировка дозы не требуется

Применение у пациентов пожилого возраста Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому корректировка дозы не требуется.

Фармакодинамика

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая c-KIT, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFp-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной-формами* фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0,6-0,8 нмоль/мл) ингибирует её.

Механизм действия

В условиях in vitro дазатиниб проявляет, активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

При исследовании мутаций домена BCR- ABL в ходе клинических исследований у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, прекративших прием препарата Спрайсел, были выявлены мутации T315I, F317I/L и V299L. На основании экспериментов in vitro дазатиниб, по-видимому, не проявляет активности в отношении мутации T315I.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после необходимо использовать надёжные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом Спрайсел, а также, если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода. По результатам постмаркетинговых исследований установлено, что применение препарата Спрайсел во время беременности может приводить к самопроизвольному аборту, а также вызывать аномалии развития плода и новорождённых. Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Спрайсел кормление грудью следует прекратить.

Особые указания

При лечении препаратом Спрайсел могут возникать тяжёлые (3 и 4 степени по общим критериям токсичности Национального института рака США (NCI СТС) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы препарата Спрайсел. При тяжёлых желудочно-кишечных кровотечениях обычно требуется временная отмена препарата и гемотрансфузия. Большинство случаев кровотечений связаны с тяжёлой тромбоцитопенией.

При приёме препарата Спрайсел может наблюдаться задержка жидкости. Среди пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом задержка жидкости тяжёлой степени наблюдалась у 3 % пациентов.

У пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости тяжёлой степени (3 и 4) была зарегистрирована у 11 %, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7 % и 2% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отёк развились у менее 1 % пациентов с резистентностью к иматинибу. У 1 % пациентов с резистентностью к иматинибу зарегистрирован тяжёлый отёк лёгких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости наблюдалась чаще у пациентов, принимающих препарат два раза в сутки. Следует учесть, что задержка жидкости и одышка более характерны для пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.

Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным Q-T интервалом или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врождённый синдром удлиненного Q-T интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять Q-T интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Спрайсел следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии

Во время терапии препаратом Спрайсел необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности и осуществлять наблюдение за пациентами группы риска или имеющими заболевания сердца в анамнезе с целью выявления и, при необходимости, коррекции возможных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

При развитии гипокальциемии состояние корректируется приёмом внутрь препаратов кальция. При повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его прием. В связи с тем, что в ходе лечения препаратом Спрайсел, а также по прошествии года и более после окончания лечения отмечались случаи развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), до начала лечения препаратом Спрайсел следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и лёгких. Если в ходе лечения препаратом Спрайсел у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отёк лёгких, анемию и наличие инфильтрата в лёгких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических побочных реакций: при развитии тяжёлых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента лечение препаратом Спрайсел прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями. После отмены препарата у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение их гемодинамических и клинических параметров.

Во время лечения и в течение минимум 3 месяцев после и мужчинам, и женщинам необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Побочные действия:

Побочные явления при применении СПРАЙСЕЛА представлены по частоте их регистрации: часто (≥1/100 – <10/100 пациентов) и нечасто (≥1/1000 – <1/100 пациентов).

Со стороны системы пищеварения: часто – диарея, тошнота, рвота, запоры, боли в брюшной полости, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины в области анального отверстия, дисфагия, нарушения аппетита; нечасто – эзофагит, язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, уровня билирубина, асцит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – задержка жидкости (поверхностные отеки), алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; нечасто – кожные язвы, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны системы кроветворения: часто – тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто – снижение коагуляции, эритробластопения.

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит, сухость глаз.

Со стороны органов слуха: часто — шум в ушах, вертиго.

Со стороны лабораторных показателей: часто – увеличение активности креатинфосфокиназы, увеличение уровня тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); нечасто – гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Прочие: часто – слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный); энтероколит; нечасто – гиперчувствительность.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Спрайсел®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «527» — на другой.

	1 таб.
дазатиниб	20 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, опадрай белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400).

60 шт. — флаконы полиэтиленовые* (1) — пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «528» — на другой.

	1 таб.
дазатиниб	50 мг

60 шт. — флаконы полиэтиленовые* (1) — пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «524» — на другой.

	1 таб.
дазатиниб	70 мг

60 шт. — флаконы полиэтиленовые* (1) — пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «BMS 100» на одной стороне и «852» — на другой.

	1 таб.
дазатиниб	100 мг

30 шт. — флаконы полиэтиленовые* (1) — пачки картонные.

* во флаконы помещен контейнер с осушителем.

Состав

	1 таб.
дазатиниб	100 мг

лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, опадрай белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400).

30 шт. — флаконы полиэтиленовые* (1) — пачки картонные.

* во флаконы помещен контейнер с осушителем.

	1 таб.
дазатиниб	20 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, опадрай белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400).

60 шт. — флаконы полиэтиленовые* (1) — пачки картонные.

	1 таб.
дазатиниб	50 мг

60 шт. — флаконы полиэтиленовые* (1) — пачки картонные.

	1 таб.
дазатиниб	70 мг

60 шт. — флаконы полиэтиленовые* (1) — пачки картонные.

	1 таб.
дазатиниб	100 мг

30 шт. — флаконы полиэтиленовые* (1) — пачки картонные.

Побочное действие

Определение частоты побочных эффектов: часто (≥1% — <10%); иногда (≥0.1% — <1%).

Со стороны ЦНС: часто — извращение вкуса, сонливость, обморок, тремор, судороги; иногда — амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; иногда — снижение коагуляции, эритробластопения.

Со стороны органов чувств: часто — конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, вертиго.

Дерматологические реакции: часто — задержка жидкости (поверхностные отеки), алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; иногда – язвенные поражения кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); иногда — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Прочие: часто — слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный); иногда — повышенная чувствительность.